第四届钱江国际遗传性出生缺陷 (SMA,DMD)高峰论坛隆重召开
发表日期:2018-03-19 来源网站: 原文链接

3月16-17日,由浙江大学医学院附属儿童医院(以下简称“浙大儿院”)、出生缺陷国际合作联合实验室、出生缺陷诊治浙江国际科技合作基地共同主办的“第四届钱江国际遗传性出生缺陷(SMA,DMD)高峰论坛”于浙江杭州隆重召开。本届论坛以“不断扩展新生儿遗传代谢病筛查”为主题,重点围绕两种遗传病—脊髓性肌萎缩症(SMA)和杜氏肌营养不良症(DMD)开展新生儿筛查的必要性和可行性进行探讨。

疾病背景知识:

什么是SMA?

脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy, SMA)是一种较为常见的常染色体隐性遗传神经肌肉病,,在人群中的携带率约为1/35-1/50,发病率约为1/6,000-1/10,000。

SMA临床特征是脊髓前角细胞变性退化、导致对称性肌无力和肌萎缩,目前尚无有效治疗方法。通常根据疾病严重程度与发病年龄分为三个亚型。 I型患者在出生时或在6个月之前开始发病,不能独自坐或走,并且通常在两年内死于呼吸功能不全。II型患者在6个月之后发病,可以独坐但在没有任何辅助设备帮助的情况下不能走路,且寿命会大大减少,III型患者通常在1岁半后发病,可以独立的坐或走路,但在青春期或成人后一般行走能力有所退步,需要靠轮椅行动。

什么是DMD?

杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一种X连锁隐性遗传的神经肌肉疾病,是最常见的一类进行性肌营养不良症,发病率约为1/3600-1/6000男婴。

DMD通常在儿童早期起病,患者独立坐、站能力发育延迟,由于近端肌无力可使患者出现蹒跚“鸭步”式行走和攀爬困难。DMD患者病程进展较快,一般13岁就出现不能行走,改善需要借助轮椅,18岁以后心肌受累,多数死于呼吸窘迫和心力衰竭,目前尚无治愈方法。

SMA和DMD是两种影响人类生存质量的重要健康问题, 如何做好早期诊断和有效的早期治疗干预是国内外行业专家们一直在思考的问题,也是一直努力的方向。

本次国际会议的共同主席为中华医学会儿科学分会主任委员赵正言教授和美国罗彻斯特大学的Robert C.Griggs教授,还邀请了澳大利亚悉尼大学Veronica Wiley教授,美国俄亥俄州国家儿童医院基因治疗专家Jerry R. Mendell教授,物理治疗专家Lindsay Alfano教授,美国罗彻斯特大学DMD临床研究团队Emma Ciafaloni教授、Jennifer Kwon教授、Michele Gatheridge博士,美国华盛顿大学医学院Anne Connolly教授,美国威斯康辛大学Mei Baker医生,北京首都儿科研究所宋昉教授,浙江大学祁鸣教授,柯青教授等国内外领域的知名专家进行专题讲座,同时也吸引了国内外200多名新生儿筛查领域,小儿神经内科领域的及遗传代谢病领域的专业人士参加。

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会议合影 

开幕式由浙大儿院党委副书记邹朝春教授主持,院长兼党委书记舒强教授,中华医学会儿科学分会主任委员赵正言教授,分别致开幕词,对各位中外来宾表示欢迎。

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舒强教授(左)赵正言教授(右)

 

大会报告主要围绕SMA和DMD两种疾病的筛查、诊断、治疗展开。美国国家儿童医院基因治疗中心专家Jerry R. Mendell教授以“Gene Therapy Trial for DMD” 为题,介绍了团队在DMD基因治疗方法研发上取得的重大突破,目前DMD的治疗方法是使用糖皮质激素或外显子跳读法,但这两种方法只能减缓疾病恶化的速度,他们团队创新性地成功将DMD基因使用腺病毒相关病毒作为载体采用基因替代疗法进行DMD患者的治疗,产品取名为AAVrh74.MHCK7.Micro-dys,静脉注射给药,适用于DMD基因18-58外显子突变的人群,该药物目前处于临床I/IIa期试验。期待这项研究造福DMD患者!

Jerry R. Mendell教授也分享了关于SMA1型基因疗法的研究进展,介绍了团队在SMA基因替代疗法研发上取得的重大突破,AveXis主要针对最为严重的SMA1型患者,目前已经通过动物实验验证,已经处于1期临床试验中,临床试验表明AVXS-101可以显著提高SMA1患儿的寿命并促进大运动发育,减少其他并发症。

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美国国家儿童医院基因治疗中心专家Jerry R. Mendell教授

 

美国华盛顿医学院Anne Connolly教授以“DMD-NBS follow-up:Caring for infants and newborns after neonatal diagnosis of DMD”为题,分享了DMD新生儿筛查后医生如何与家属沟通以及确诊DMD后患儿的随访管理体系和糖皮质激素治疗上的研究成果以及美国经验,这份宝贵的经验给国内从事新生儿筛查临床工作的专业人士带来深远的启发。

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美国华盛顿医学院Anne Connolly教授 

浙江大学祁鸣教授以“中国开展基因检测遇到的实践问题:临床分子遗传学和基因组学实验室的规划化管理”为题,对标美国规范化的基因组学实验室和临床遗传学培训考核管理,剖析中国在开展基因检测途中遇到的难点以及目前的进展,中国目前还缺乏临床分子遗传学从业认证体系,但目前已经在开展遗传咨询师培训班。同时祁教授还分享了遗传咨询的注意事项以及NGS临床基因组学分析的整个流程。

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浙江大学祁鸣教授 

浙江大学柯青教授以“杜氏肌营养不良和脊髓性肌萎缩治疗的准备”为题,系统综述了DMD和SMA的疾病自然史、分子发病机制以及治疗方案进展,尤其对DMD和SMA的靶向基因治疗这块的进展做了详实的介绍。此外,柯青教授也列出了进行DMD和SMA新生儿筛查的4大原因,1.DMD和SMA是进行性致死性疾病;2.早期诊断有利于遗传咨询和家庭生育计划;3.早期多学科干预可预防并发症,延缓疾病进程;4.目前DMD和SMA均已经可以使用基因疗法(DMD:Eteplirsen已获FDA批准;SMA:Spinraza已获FDA和EMA批准)

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浙江大学柯青教授

美国罗彻斯特大学医学中心Michele Gatheridge博士以“Economic considerations in the treatment of childhood NMD in China”为题,从直接的医疗费用和患者需要终生看护对家庭产生的间接费用两方面深入分析了DMD患者和SMA患者的家庭总费用,以德国为例,DMD患者每年需要花费109,000美元/年,SMA I患者每年需要花费53,707 欧元/年。早期诊断可以让家庭支持计划尽早落实到位,同时也能通过早期治疗减缓疾病恶化。

此外,Michele Gatheridge博士还剖析了中国的医疗制度对神经肌肉病的治疗所造成的困难,并提出相应的建议:中国仍需要提高医保覆盖度,降低医疗费用,同时提高神经肌肉病治疗的依从性。

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美国罗彻斯特大学医学中心Michele Gatheridge博士

美国国家儿童医院物理治疗专家Lindsay Alfano教授以“Physical Therapy interventions for infant and children with Duchenne Muscular Dystrophy and Spinal Muscular Atrophy”为题,分享了DMD和SMA物理治疗的方法以及经验。

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 美国国家儿童医院物理治疗专家Lindsay Alfano教授

美国罗彻斯特大学的Robert C.Griggs教授以“Newborn Screening for Neuromuscular Diseases”为题,从囊性纤维化筛查的经验以及DMD治疗方案的进展来阐述为什么目前可以开展DMD新生儿筛查,并基于以往180万DMD新生儿筛查的经验,提出DMD新生儿筛查中可能存在的“假阳性”和“假阴性”情况,指出PE正在开发解决。此外,Robert教授也展示了团队在开展DMD新生儿筛查上实施计划的部分项目成果,教授所带领的DMD研究团队为开展DMD新生儿筛查做出了巨大贡献。

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美国罗彻斯特大学的Robert C.Griggs教授 

澳大利亚悉尼大学Veronica Wiley教授以“Newborn Screening in Australia: challenges to implementation”为题,首先与来宾分享了澳大利亚是如何选择一种疾病作为新生儿筛查病种,主要从筛查原则、费用合理性、国家审批管理角度加以阐述,并指出增加新筛查病种的三大驱动力为可行的治疗手段、可行的疾病筛查技术以及公众的压力,同时也分析总结了新增三大类特定疾病筛查的建议。然后着重介绍了DMD试点筛查项目,DMD筛查基于干血片CK(肌酸激酶)浓度,威尔士(1990-2011)地区共筛查343,170个男孩,初筛145个阳性,召回复查有66个确认CK增高,其中有56个最终确诊为DMD,同时也存在17个假阴性的结果。Veronica教授也指出了CK酶检测的局限性(试剂稳定性,难以实现自动化的高通量筛查),这些问题PE正在开发解决,DMD筛查项目下一步需要解决的是如何利用原始干血斑样本进行二次DNA检测的难题。

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澳大利亚悉尼大学Veronica Wiley教授 

PerkinElmer全球业务经理Hanna Polari以“A New CK-MM Immunoassay to Screen for Duchenne Muscular Dystrophy in Newborns”为题,介绍了一种新的CK-MM免疫检测技术在DMD新生儿筛查上的运用,并分享了加利福尼亚、丹麦的临床研究结果以及中国的首个试点——浙大儿院的研究结果。加利福尼亚和丹麦临床研究表明,基于GSP设备的CK-MM法筛查灵敏度为97.2%,特异性为99.8%,阳性预测值为8.9%,阴性预测值为99.99%,证明GSP CK-MM测定能很好的区别正常人群和DMD阳性人群。作为中国首个试点浙大儿院共筛查了42,383个男性样本,初筛检出38个样本,后通过基因检测确诊9个为DMD,2个为BMD,DMD发病率为1:4709。 

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PerkinElmer全球业务经理Hanna Polari 

北京首都儿科研究所宋昉教授总结了“中国SMA诊治现状”,向来宾介绍了SMA的临床特征、分子遗传学、疾病自然史、基因诊断策略以及中国SMA患者的SMN1突变图谱。SMA是由SMN1基因突变导致的,高度同源性(>99%)的SMN2基因的存在给SMA的分子诊断带来困难,分析中国的SMN1突变谱(653例),缺失重复占94.5%,另外5%为复合杂合突变,SMA基因诊断方案中57.95%采用的是MLPA,宋昉教授认为SMA的基因诊断方案首先是用MLPA检测SMN1的拷贝数,如果只有杂合缺失,再行SMN1序列分析。宋教授所在课题组承接了国家重点研发计划—罕见病临床队列研究SMA注册登记研究,目标是>1000例的SMA的队列,目前已登记226例。 

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北京首都儿科研究所宋昉教授 

美国威斯康辛大学Mei Baker博士以“Newborn Screening for SMA and DMD: Can we do it?”为题,介绍了SMA和DMD的新生儿筛查方法,。对SMA采用两步筛查法,首先采用实时定量PCR法检测SMN1/SMN2的7号外显子上的靶向单碱基变异(可与SCID的TREC筛查同时进行),如果SMN1为0拷贝,然后采用微滴数字PCR法检测SMN2拷贝数,该方法的筛查灵敏度为95%。对于DMD筛查项目,Mei Baker博士考察了CK-MM的准确性、批内精密度、批间精密度、以及性别、年龄、孕周及体重对分布的影响,得出结论:CKMM符合临床筛查对准确性和精密度的要求,性别、年龄、孕周及体重对CKMM分布有影响,但不影响DMD筛查的切值,进一步需要更大的样本量来建立筛查切值和临床验证。  

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美国威斯康辛大学Mei Baker博士 

美国罗彻斯特大学DMD临床研究团队Emma Ciafaloni教授以“Practical considerations in the implementation of treatment for infants with SMA”为题,对SMA基因疗法新药——Nusinersen (Spinraza)对接SMA新生儿筛查后续治疗的运用提出值得探讨的问题,譬如对于SMN2拷贝数为2或3的症状前患者是否用药,该药未在12岁以上患者做做过临床试验,需要腰椎穿刺鞘内给药等,并倡议建立治疗的专家共识指南,以给临床医生或患者在治疗上的指导。

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美国罗彻斯特大学DMD临床研究团队Emma Ciafaloni教授 

美国罗彻斯特大学DMD临床研究团队Jennifer Kwon教授以“Early diagnosis of DMD and SMA: Implications for patient care”为题,阐述了DMD和SMA的新生儿筛查是否开展时与诊断后续是否有通用的治疗护理方向相关,美国目前已常规开展SMA新生儿筛查,并与来宾分享了美国SMA新生儿筛查的经验。美国目前尚未普及DMD新生儿筛查的一个重要原因是DMD缺乏婴幼儿可以普遍接受的治疗方法。

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美国罗彻斯特大学DMD临床研究团队Jennifer Kwon教授

 

大会最后,来自嘉兴的DMD患病儿童的母亲符女士受邀来到了大会现场并上台讲话。符女士与病友们相互扶持,创立了"逐梦天使"组织,为更好地预防DMD发生而努力。

本届论坛的内容精彩纷呈,并圆满落幕,使我国开展新生儿SMA、DMD等新病种筛查在业内专家中达成共识,对新生儿筛查事业的推动具有深远意义。

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