共识|《儿童遗传病遗传检测临床应用专家共识》解读
发表日期:2019-03-20 来源网站: 原文链接

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博圣具有染色体核型分析、荧光原位杂交技术(FISH)、染色体芯片分析(CMA)、高通量测序(NGS)、Sanger 测序、多重连接探针扩增技术(MLPA)、PCR等多种技术平台。博圣一直倡导的遗传病的遗传检测方案,与中华儿科杂志近期发布的《儿童遗传病遗传检测临床应用专家共识》不谋而合,譬如鉴于遗传病的复杂性且不同的技术有各自的局限性,应充分考虑到各技术的优势和互补性,合理选择适宜的检测方法等。本文将从遗传检测的适应证、常用遗传检测技术和诊断方法的选择、高通量测序报告的解读、临床遗传咨询这四方面对《儿童遗传病遗传检测临床应用专家共识》做解读。

一、遗传检测的适应症

遗传检测的应用价值在于为疑似遗传疾病的临床诊断提供遗传学证据。因此,应除外明确的非遗传致病因素,优先针对疑似遗传病的患儿进行检测。以下的临床表现可以作为遗传检测的适应症:

1、结构异常:1)头面部发育异常、五官发育畸形、特殊面容等;2)躯干、四肢和生殖器等的先天异常、矮小、生长发育缺陷等;3)内脏异位和多发内脏先天畸形等;4)皮肤异常,如大疱表皮松解症、皮肤松弛等。

2、功能异常:1)神经肌肉相关疾病,如智力发育和(或)认知障碍、语言障碍、癫痫、社会适应或行为障碍,神经退行性病变以及肌病等;2)视听障碍,如失明和其他视力问题以及耳聋等;3)各种先天代谢障碍,如顽固性低血糖、高乳酸血症、高氨血症等,还有不明原因的新生儿反应差、肌张力低下、喂养困难等;4)免疫系统功能明显异常,如不能控制的严重感染等。

3、其他异常:1)新生儿质谱、听力筛查提示明显异常;2)临床辅助检查(质谱、生化、免疫指标、影像、电生理、病理等)出现异常,提示先天遗传疾病可能;3)疾病呈家族聚集现象。

同时,需要强调,很多遗传病的临床表现复杂,可能会同时存在结构和功能的异常;同一种遗传病可能在不同的患儿中表现不同;随着患儿生长发育,相关的临床表现可能陆续出现。一些疑似的遗传病可能存在环境与遗传因素共同参与的可能。因此,儿科临床医生需要对先证者的家族史、母亲妊娠史、生活环境等进行全面了解,提高对遗传病的识别力和把握度,增加遗传检测的阳性诊断率。

二、常用遗传检测技术和诊断方法选择

不同的遗传病由于遗传物质的缺陷不同,采用的检测技术可能不同,医生要结合实际情况综合考虑检测阳性率、费用和检测时效等因素进行选择。医生需要了解检测实验室关于具体检测方法的临床有效性,作出适宜的选择,并向家属说明进行遗传检测的益处和具体检测方法本身的局限性。

怀疑以拷贝数变异为主要遗传特征的遗传病,可根据实际情况,选择染色体核型分析、荧光原位杂交技术(FISH)、染色体芯片分析(CMA)、多重连接探针扩增技术(MLPA)等进行检测。对于具有典型特征性的临床表型、疾病候选基因单一或致病变异位点已明确的疾病病例,可选择PCR 和Sanger 测序;对于基因不明确的遗传病,可权衡选择高通量测序技术,包括基因包(panel)、全外显子组测序(WES)、全基因组测序(WGS)等二代测序(NGS)技术进行检测。需要注意的是,遗传分析需要采取个体化的策略,准确翔实的病史记录、体格检查结果以及影像资料、质谱、超声、电生理、活检、酶学等其他辅助检查资料均对遗传诊断有重要帮助。

三、高通量测序报告解读

NGS测序数据量大,数据分析流程复杂,需要建立一个专业的、系统的数据分析流程,形成统一的数据解读与报告规范。针对临床病例的高通量测序需要专业实验室提供遗传检测报告。检测报告一般包含以下5个方面的内容。

1、基本信息:包括被检测者的个体识别信息、唯一编号标识等以及与该项目相关的必要信息,如姓名、性别、出生日期、采集样本时间、样本性质、门诊号及住院号、送检医生信息等。

2、相关的临床病历信息:医生在进行检测项目申请时,应提供相应的临床信息,包括患儿主诉、症状、体征、主要实验室检查结果和临床诊断,并提供申请检测的目的、家族史、既往史等。

3、检测使用的方法:报告中应说明出具检测报告所使用的具体遗传检测方法和具体参数,同时应明确检测方法的局限性等,便于阅读报告时根据使用的检测方法对检测结果进行评估。

4、遗传检测结论:针对临床的遗传检测报告应该有明确的结论。最终的临床诊断必须由临床医生根据遗传检测结果,结合患儿的临床情况综合确定。经过临床医生确认的遗传检测结论,可以作为患病家庭进行下一胎产前诊断的依据。

5、遗传检测结果和变异解读:应包括针对检测结果的解读、针对遗传模式的解读、针对检测结果的医学建议、针对阴性遗传检测结果的解读等。

四、临床遗传咨询

遗传咨询是遗传检测不可缺少的重要环节,遗传咨询的对象包括送检医生、患儿和患儿家属。广义地讲,遗传咨询包括检测前的遗传咨询、针对检测结果的遗传咨询和随访中的遗传咨询。

1、检测前遗传咨询:检测前遗传咨询非常重要,申请检测的医生针对患儿的实际情况,通过与家属沟通,结合需要解决的临床问题和家庭能够承担的检测费用,进行综合评价,判断是否有必要为患儿申请检测以及检测的具体项目。

2、针对检测结果的遗传咨询:临床医生首先需要结合患儿临床情况,针对检测报告中提供的明确的变异进行评估,综合判断报告中的遗传诊断是否可以明确解释临床表型。对于能明确遗传诊断的病例,遗传咨询的内容一般包括针对疾病诊断结果的解释、针对不同遗传模式提供家庭成员患病或再发风险的评估、针对治疗干预方面的建议和患儿未来的评估等。对于阴性检测结果,医生需要重新评估,因为某一检测项目的阴性结果,并不能排除患某种疾病的可能性。对于检测结果不明确的病例,尤其是高通量测序或芯片发现的临床意义不明变异,遗传咨询应该持慎重态度。应提醒或建议家庭根据检测报告的意见,完善相关父母验证或临床相关检查,为实验室提供证据,便于针对变异性质进行评估,判断致病性,待明确变异性质后再进行相应的咨询。

3、随访中的遗传咨询:一些遗传病的症状,可能随着儿童的发育成长,逐渐呈现出来,要建议家属定期进行随访,针对新出现的临床表现和新的遗传问题进行咨询。一些新的疾病研究进展可能会帮助更新诊断。对于没有明确诊断的病例,实验室可针对高通量测序数据进行重新分析。建议与患儿家属保持联系,必要时更新检测报告。

总之,遗传诊断是个搜集证据、不断求证的过程,临床医生需要与实验室之间保持互动,包括从实验室获得检测技术选择的建议、检测技术性价比的评估以及因遗传诊断需要的临床相关检查的完善,可疑病例的数据再分析等,共同目的是尽量明确遗传诊断,为患儿临床干预、治疗等提供依据。


参考文献

[1] 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童遗传病遗传检测临床应用专家共识[J]. 中华儿科杂志, 2019,57(3):172-176.


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