解放军总医院在中国耳聋家族中发现KCNQ4孔隙区新突变
发表日期:2017-04-11 来源网站: 原文链接

    中国人民解放军总医院耳鼻咽喉科戴朴等利用二代测序和Sanger测序技术在1个常染色体显性遗传非综合征型中国耳聋家族发现KCNQ4孔隙区新突变c.887G>A(p.G296D),该突变与这个家族听力损失表型存在共分离,增加了数据库中已经明确的KCNQ4突变谱,该研究于2017年3月24日发表在BMC Medical Genetics杂志上。

    背景:遗传性非综合征型听力损失是人类最常见的遗传性感觉缺陷,KCNQ4通道是钾离子通道家族成员之一,它们在生理和疾病中发挥关键作用。KCNQ4突变会导致常染色体显性遗传非综合征2型耳聋,这是一种常染色体显性遗传、进行性高频听力损失亚型。

    方法:该研究纳入了河北省1个6代成员感音神经性、语后进行性听力损失家族,该家族符合常染色体显性遗传性耳聋特征,其中8个家族成员(5个听力损失、3个听力正常)作为研究对象。首先采用Sanger测序对5例听力损失患者进行常见耳聋相关基因(GJB2、SLC26A4和线粒体12SrRNA)外显子突变筛查,再采用二代测序技术(NGS)对上述5例患者进行听力损失相关的129个基因突变筛查。所有NGS检测出的潜在突变位点经Sanger测序验证是否与该家族听力损失表型存在共分离,531名正常听力中国人作为对照组,进行相关DNA变异分析。

    结果:该家族是语后进行性、对称性、双侧、非综合征型、感音神经性听力损失,且5例听力损失的家族成员均未被Sanger测序检出GJB2、SLC26A4和线粒体12SrRNA 突变。 NGS、生物信息学分析和Sanger验证联合证实了KCNQ4 c.887G>A(p.G296D)突变与该家族听力损失表型存在共分离,且该突变在该家族听力正常成员和对照组中均未被检出。c.887G>A突变导致KCNQ4通道空隙区296位甘氨酸突变为天冬氨酸,且296位甘氨酸在15个不同物种中高度保守;PROVAN, SIFT, PolyPhen, Mutation Taster 和 Mutation Assessor软件预测均表明KCNQ4 c.887G>A(p.G296D)是有害突变。

    讨论:该研究中除了先证者,其他4例听力损失患者发病时均是高频听力损失,而先证者18岁发病时所有频率听力都受到影响,因而表明同一基因突变在同一家族不同受累个体中可以导致不同表型。

    结论: 该研究采用NGS联合Sanger测序证实了该家族中的上述5位成员均遗传了KCNQ4外显子6上的错义突变c.887G>A(p.G296D),该研究结果增加了数据库中已经明确的KCNQ4突变谱,也表明同一基因突变在同一家族不同受累个体中可以导致不同表型。因此,在Sanger未检测出常见致病基因突变时,NGS是寻找遗传性疾病基因突变的高效工具。

    更多详细信息请参考原文:Huang et al. A novel pore-region mutation, c.887G > A (p.G296D) in KCNQ4, causing hearing loss in a Chinese family with autosomal dominant non-syndromic deafness. BMC Medical Genetics (2017) 18:36

原文链接:http://bmcmedgenet.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12881-017-0396-5

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