基因组新生儿筛查的政策问题与建议
发表日期:2017-04-12 来源网站: 原文链接

全球基因组学与健康联盟卫生管理与伦理工作组儿科任务组(the Global Alliance for Genomics and Health Regulatory and Ethics Working Group Paediatric Task Team)对基因组新生儿筛查技术的特点以及可能引发的政策与伦理问题进行了讨论,并对2015年12月经儿科任务组评议通过的八条建议逐条进行了解释。强调在该领域开展更多研究的必要性。

机构的背景介绍

全球基因组与健康联盟是由超过400个健康机构、科研机构、疾病相关团体、生命科学及信息技术机构组成的一个国际化的合作团体,该联盟旨在通过基因组与临床数据共享来提升人类健康,网址为http://genomicsandhealth.org/。该联盟的儿科任务组专门处理与儿童健康相关的问题。

八项建议

建议1:无论采用任何技术进行筛查,包括基因检测在内,若将新生儿筛查项目作为一个公共卫生项目,应当保证在辖区内的每一个新生儿有均等获得的权利。

建议2:对基因组新生儿筛查检测结果的解读需要具备关于每个被测基因的良性突变与致病突变的大量知识。因此,基因组新生儿筛查项目应当提供一个公共可用的免费数据库,包含该项目筛查的每一个基因的人群等位基因突变频率、每一个等位基因突变的功能结果(良性的、致病的或者意义不明确)及功能解读的证据。

建议3:政府资助的、采用基因组技术进行全面新生儿筛查的疾病应当是在新生儿期可被诊断、在儿童期可被有效治疗或干预的那些疾病。

建议4:基因组新生儿群体筛查项目的开展仅是公共健康项目的一个组成部分,除了筛查,还应当包括恰当的确诊检测、治疗干预措施、临床随访、遗传咨询、质量保证、公众与从业者宣教、管理与监督。

建议5:采用二代测序或其他的基因组技术进行新生儿筛查只能作为当前一级筛查项目的补充。

建议6:对于任何一种疾病,二代测序或者其他基因组方法均不能替代当前的新生儿筛查方法,除非有证据证实基因组技术对该疾病的检测有相似或者更好的灵敏度和特异性。

建议7:目前我们对基因突变的理解和解读能力并不表明基因组技术用于新生儿群体筛查是合理的。在将基因组技术用于某地区的新生儿筛查之前,还需要更多研究来证实其临床有效性与成本效果,并需要解决健康政策与伦理问题。

建议8:当前阶段我们对基因突变的理解和解读能力并不表明将多基因测序panel用于新生儿人群筛查是合理的。在将大的测序panel用于某地区的新生儿筛查之前,还需要更多研究来证实其临床有效性与成本效果,并需要解决健康政策与伦理问题。

工作组的主要结论

全基因组或者全外显子测序技术在新生儿群体筛查领域的应用使得对严重的早发型疾病的早期诊断与干预的可能性增加。在基因组测序用于新生儿群体筛查项目之前,应当证实其临床效果以及成本—效果比,并有能力区分所有筛查基因的致病突变与良性突变。此外,管理部门应当解决与之有关的伦理与政策问题,包括检出的偶然发现、次要发现以及临床意义不明(VOUS)的报告、数据所有权、数据存储与共享等。在基因组新生儿筛查的应用方面,所有决策都应当从孩子的利益出发。

新生儿筛查中的遗传检测及相关的政策与伦理问题

一)新生儿筛查中的遗传检测技术

1、对单个的基因变异以及一组基因变异的检测

许多可治疗的疾病无法在新生儿期通过当前的新生儿筛查方法发现。这些疾病中的大部分都是因遗传突变导致(可能遗传自父母或者是新发)。原则上,这些患儿可在出生后不久通过目前的基因组技术确诊。例如许多早发的癫痫、心律不齐、心肌病、血液或者骨髓疾病、肝脏以及肾病。

目前,临床实验室将分子遗传检测技术用在许多方面,例如与感染有关的细菌或病毒检测,器官移植的接受者与捐赠者组织抗原配型检测。遗传检测在临床实验室的常规应用不在新生儿筛查领域,而是其他领域,例如筛查孕妇是否怀有唐氏综合症或者对重症监护室高度疑似患有遗传病的患者的诊断,后者已经成功应用于新生儿。区别在于,基因组测序仅限于对少数患有严重疾病的新生儿进行快速诊断,而群体新生儿筛查则包括所有新生儿,他们中的大部分是完全健康的。

目前有几种不同的遗传检测可用于新生儿筛查,包括传统技术以及大规模平行测序,后者比人类基因组计划的测序仪产生的数据多8,000,000倍,速度快24,000倍,成本低3,000,000倍。遗传检测包括:

1)除了测序以外的分子检测技术

对特定的遗传目标进行PCR。这类技术在诊断方面应用多年,是感染源快速诊断的临床标准。目前,基于PCR的技术被用于筛查新生儿重症综合性免疫缺陷,这是一组会反复发作甚至致死的遗传疾病,但该疾病可通过早期的干细胞移植来有效治疗。简单的分子检测技术还被新生儿筛查项目用于验证一些致病的胚系突变,或者作为针对某一特定人群中会导致多种疾病的一个或几个突变进行一级筛查,例如对加拿大马尼托巴省的新生儿进行戊二酸血症一型的筛查,该病主要由GCDH, IVS1, G-T, +5纯合突变导致。

2)对某个基因进行检测

临床实验室对个别基因比如囊性纤维化基因CFTR、杜氏肌营养不良基因DMD进行测序来进行疾病的分子诊断已有25年的历史。通常先对这些基因的编码区进行PCR扩增,然后再进行传统的测序(Sanger)。对某个基因进行测序可以对不同年龄的患者做出确认诊断,缺点是昂贵且自动化程度不高,无法用于人群筛查。在新生儿筛查项目中,该检测技术被用于对筛查阳性的新生儿进行二级诊断或者确诊。

3)基因panel

基因panel是指可以同时检测的一组基因。对这些基因进行打包的原因是panel中的任何一个基因突变会导致临床症状相似的疾病,或者同一类疾病。最早用于临床诊断的panel仅包括与凝血障碍相关的三个基因(F8、F9 以及VWF)。目前,越来越大的panel被开发出来,一些panel甚至可以同时检测与癫痫和智力发育异常相关的几百种基因的突变,或者是对孟德尔疾病相关的超过3000个基因中的任何一个基因进行检测。

随着panel增大,所用的测序技术也发生改变,对于较大的panel,需要高通量技术来捕获被测基因的编码区,然后采用二代测序,此外还需要对一些测序无法验证的突变例如基因拷贝数变化进行检测。一些实验室提供生物信息学panel,包括对所有基因的编码区域进行测序(外显子测序),但只对其中一部分基因进行分析和报告。

2、全基因或外显子测序

随着二代测序技术的发展以及近两年测序成本的显著下降,对人体细胞中的所有的DNA(全基因组)或者所有基因的编码区域进行测序已经成为对难治性癌症进行突变验证的可靠方法,同时也用于对一些无法做出确诊的患者进行几千种严重的遗传病的致病基因检测。

大部分临床实验室采用Sanger测序对基因组测序发现的致病突变进行验证。然而,其临床有效性比分析有效性更难评估,比如判断测序发现的疾病相关突变是否与该疾病相关。目前缺乏系统的研究来评估全基因组测序的临床有效性,不过,对致病基因进行报告时确实会有假阳性和假阴性的情况发生。在新生儿筛查领域,这种错误发生的几率更高,因为在这种情况下患者患有某种罕见遗传病的先验风险小到难以觉察。而且,对于绝大多数新生儿筛查项目,准确的基因型-表型关联分析难以实现,因为筛查实验室无法获得关于新生儿患病或者出生缺陷的信息,而基因型-表型相关性对临床解读基因突变至关重要。

二)基因组测序引发的新的伦理与政策问题

与当前新生儿筛查技术有关的伦理与政策问题同样存在于基因组新生儿筛查。后者能揭示更多个人信息,因此使这些问题放大。

1、基因组新生儿筛查结果的解释

全基因测序用于基因病诊断的最大挑战是如何对结果进行解读。基因突变的致病性通常难以判断,尤其是在人群筛查中而发现的非常罕见或者新发的变异。在临床诊断实验室,已有用于界定致病性突变的标准,随着已发表的致病或者良性突变的数据的积累,对突变的解读已经显著改善。然而,一些即不能被定义为致病也不能界定为良性的突变通常被报告为意义不明的突变(VOUS),这种情况会引起患者及其家庭担忧。对患病的孩子进行诊断性测序时,通过比较其与正常孩子之间的临床表型差异来判断突变的性质。而新生儿筛查的目的是在未出现显著的临床症状之前识别患病的新生儿,在表型尚未出现之前,无法判定某个突变的致病性。

2、全基因测序结果的报告

结果解读的不确定性带来一些问题:临床实验室应当将哪些突变报告给临床医生?在何种程度上有义务将这些发现告知患者?对这些检测结果进行调查与告知所需的资源可能会是保健系统的巨大负担。其他担忧还包括对患者及其家人造成潜在的心理伤害以及实验室与临床医生的法律问题。

基因组新生儿筛查的复杂性还在于,筛查是针对无行为能力的新生儿,但是他们长大后即具备行为能力。除了新生儿筛查,新生儿以及少年儿童也无法做出医学治疗或健康筛查的决策。然而,基因组新生儿筛查可检出一些直到成人期中期或晚期才发作的一些疾病或对一些疾病的易感性。

我们知道,许多成年人拒绝进行这些疾病的遗传检测。允许决策代理人(通常是父母)选择为新生儿进行这些检测的做法引发关于尊重未来的自主权与隐私保护的争议。

3、偶然发现

基因组(或者大的基因panel)测序用于新生儿筛查的另一个问题在于偶然发现频繁发生。检测可能会发现孩子或者家人存在一些有潜在意义的遗传突变,这些突变与本次检测所针对的疾病无关。使用偶然发现这一术语来描述这些检测结果说明他们是在分析基因组数据时无意发现的。这种情况会发生并且确实发生,但也有可能是因为研究者主动寻找超出与筛查疾病相关的一些突变,这些次要目标通常被称之为次要发现。也有人采用“未经请求的”、“预料之外的”或者 “偶然的”等术语来描述偶然发现和次要发现。

偶然发现与次要发现的发生率范围从检测人群的百分之几到可能包括每一个被测者,取决于数据分析的方式以及实验室报告的结果种类。即使是在发生率最低的情况下,偶然发现的发生率也高于经传统新生儿筛查发现的任何一种罕见遗传病的致病突变的真阳性率。

对诊断性的基因组测序的偶然发现进行报告是个有争议的话题,通常引出一些不一致的政策建议。争议的内容包括:对哪些种类的偶然或者次要发现进行报告?是仅包括那些“可采取措施”的结果?(例如,存在有效预防或者治疗手段的那些疾病)还是也应当包括那些无法被有效预防或者治疗的结果?如何处理那些疾病发生风险较小或者中等、但是在人群中很常见的检测结果,或者可能有价值也可能没价值的结果(比如药物遗传性突变或者是某隐性遗传疾病的携带者)?患者是否能获得那些与医学无关但是可能有社会重要性的结果(例如,祖先、可能有运动潜力或者生物性别与社会性别不一致的情况)?

在结果报告方面,对于哪些因素应当优先考虑也存在争议。是否应当重点关注任何可能对患者有益的结果?是否对所有的偶然发现不予报道以保证疾病诊断的成本效益最大化?是否仅在患者(或者他们的父母)提出要求时报告偶然发现或者默认为应当报告这些结果除非被拒绝?检测结果的报告可能与孩子无直接利益但可使其家庭成员受益的情况尤其有争议,因为它违背了一个核心的伦理准则:针对儿童的医学处理仅在儿童直接受益的情况下才是正当的。

在对新生儿进行群体筛查时,因为偶然发现的结果报告问题引发的伦理与政策担忧比诊断性的基因组测序更严重。一些人甚至提出是否应当由公共卫生官员或者政策制定者来决定是否对新生儿筛查的遗传信息进行报告,他们认为,所有的基因组数据属于孩子,他们的父母应当站在孩子利益最大化的立场上来决定什么重要以及什么不重要。

4、个人基因组数据的存储

正如前文所述,对基于人群的新生儿筛查血斑的存储及再次使用是存在争议的,从这些血斑中提取DNA样本用于基因检测同样也引出同样的问题。此外,全基因组范围的测序将产生大量信息,这些信息可能验证或者揭示一些重要的医疗或社会问题。新生儿筛查结束后该如何处理这些数据引发了大量的讨论。有人认为这些数据应存储于个人电子病历中,这使他们在今后患病时可根据相关信息定制医疗方案并因此受益。这些数据也为一些诸如人群遗传学、基因组关联性研究、基因病外显率研究及表型-基因型关联性研究等领域提供了宝贵的科研机会。

长期存储基因数据所带来的费用、风险及益处很大程度上取决于存储什么以及如何存储。一种极端的情况是仅对新生儿筛查中产生的有重要意义的数据进行存储,比如“发现非囊性纤维化相关的CFTR等位基因”;另一种极端的情况是对每个样本的所有突变、外显子组或全基因组测序数据都进行存储。前者与其他存储于健康记录里的医疗结果并无太大区别,后者则提供了最大的可能有益也可能有害的信息量。此外,若尚无能力在需要时从存储的数据中提取出有临床意义的信息并以合适的方式反馈给病人、病人家庭及临床医生,则对这些测序原始数据进行存储的意义不大。做这些事情的成本极有可能在未来较长的时期内显著高于为将来存储数据的费用。

一些人则认为对这些新生儿的数据进行终生的安全的存储和管理产生的费用可能会比将来在需要相关信息时再次进行基因检测所产生的费用大。这些信息可能会被不正当应用来达到差别对待的目的,例如在应聘或保险方面,这种可能性尤其令人担忧,应当被禁止。对基因组新生儿筛查产生的数据进行存储其在收益、风险及费用上该如何保持平衡,这在各地区会因其社会、政策因素、费用以及可用的公共健康基础设施等因素影响而有所变化。

当前的新生儿筛查及伦理与政策问题

一)当前的新生儿筛查

新生儿筛查是对新生儿进行一系列的疾病检测。未经治疗,这些疾病可能致死、导致严重的终生残疾或慢性病。筛查的目的是尽早发现这些疾病以采取有效的治疗和干预措施,防止患儿产生以上不良结局。

新生儿遗传代谢病筛查始于60年代初,目前已作为常规筛查在多个国家开展。因历史悠久且广泛开展,人们对新生儿筛查项目的基本要素有正确的理解。在大众心中,新生儿筛查是有组织的项目,目的在于通过系统的检测生化指标或其他标志物来对一些无症状的疾病进行早期诊断。该项目的目的是尽早(大部分在症状出现之前)对这些疾病做出确诊。筛查之后通常还要结合诊断程序来对某疾病做出更加明确的诊断。一旦明确诊断出新生儿患有某种疾病,需要进行治疗与干预处理,以改善或阻止症状发生。

不同的新生儿筛查项目检测的疾病种类和数量有所差异。大部分新生儿筛查通过采集新生儿足跟血制成的干血斑来进行检测。检测方法主要是串联质谱,该技术通过对多种代谢物同时进行定性和定量分析来检测约50种可治疗的先天性遗传代谢病,不过大部分新生儿筛查项目只筛查这些疾病中的一部分。

串联质谱只能检测那些会导致血清生化指标发生显著变化的遗传异常,另有一些可治疗的疾病可通过其它的血片检测方法来进行筛查,如先天性甲状腺功能低下、囊性纤维化、镰状细胞病、重症综合性免疫缺陷(SCID)等。还有一些疾病需要直接对新生儿进行物理检查,例如耳聋。

对一些严重疾病进行新生儿筛查与早期诊断的做法并非只有好处,一些抵消因素需要权衡,例如:假阳性和假阴性结果带来的影响,疾病何时发生、是否会发生以及疾病表现的不确定性给家长带来的压力与焦虑,现有治疗方法效果的不确定性,筛查以及在无症状期治疗干预的社会与人员成本等。

1968年,在世界卫生组织的主导下,Wilson and Jungner制定了筛查项目的评价准则。50年后,该准则仍被作为新生儿筛查项目的价值与适宜性的评价框架,尽管随着科学发展与情境变化,一些条款受到质疑,且已有修正版被提出。

新生儿筛查项目遵循特定的规程来减少筛查疾病的死亡率和发病率,使整个社会群体受益。该体系主要包括以下几方面:新生儿家人的知情同意,采样、检测、解读结果、将新生儿的筛查结果告知临床医生或父母、确诊以及在需要的时候实施预防或治疗措施。一个成功的筛查项目依赖于每一个环节有效、及时的响应,并遵循现有的法规、规程以及行政监管。另一个重要因素是持续的质量管理、监测与评估。还需要向投资者、临床医生及公众宣贯该项目已取得的成绩及持续的公共资源投入的意义。

二)当前新生儿筛查项目引发的公共政策与伦理问题

对新生儿进行人群筛查并对确诊的疾病进行治疗与干预是最成功的公共健康项目之一。发达国家的几乎每一个新生儿以及发展中国家的大部分新生儿都进行针对严重的早发疾病的新生儿筛查。基因检测技术的引入有望对更多的新生儿进行筛查以防止一些严重疾病、重大残障以及死亡的发生。但是,应当采取预防措施来保证基因组技术的应用不影响其效率与社会支持。为了取得成功,基因组新生儿筛查项目应当从已开展50多年的传统新筛项目上汲取经验。对相关经验教训总结如下文。

1)新生儿筛查的知情同意

新生儿筛查最容易引发麻烦的问题之一是检测前是否征求父母同意。尽管少部分项目从新生儿父母获得明确的知情同意,大部分新生儿筛查项目仍采用默认同意的方式,仅在父母表示抗议时才实行知情同意。在一些行政区,新生儿筛查是经卫生部门许可的强制筛查项目。尽管如此,因宗教或其他反对筛查的信仰,父母仍有权利拒绝筛查。

当新生儿筛查病种扩大到包括更多复杂状况的疾病,包括表型变异性更大的疾病、相关风险不明确以及侵入性的或治疗效果欠佳的疾病,默认同意以及强制筛查的合理性受到质疑。改进建议包括:所有新生儿筛查均需要获得父母的知情同意或者分级处理,即某些特殊检测需要征求父母明确的知情同意,其他的普遍筛查则不需要。

分级对待的方式应当一方面保证全面筛查给新生儿带来的好处,同时允许父母对一些不符合人群强制筛查标准的疾病有自由选择权。然而,一些研究显示,父母对新生儿筛查项目的理解欠佳,这些家长在知情同意决策方面存在困难。而且,征求父母意见并根据父母要求改进报告的做法会大大增加管理的复杂性与新生儿筛查项目的成本。

2)应当对哪些疾病进行筛查

尽管Wilson and Jungner标准被广泛用于评估增加新生儿筛查新病种带来的收益与危害,不同的新生儿筛查项目对该标准的解读各异,且可能因政治与公众压力而增加新病种。因此不同的新筛项目涵盖的病种差异很大,一些地区筛查病种不超过十种,而有些地区筛查50多种疾病。

串联质谱技术的发展使得筛查多种代谢疾病变得简单,仅需要调整分析软件,几乎不增加成本。因此,一些已经增加的或者被提议增加的病种对传统的伦理标准提出了挑战。一些新增加的病种为不完全显性遗传,因此,指标异常的新生儿不一定会发病,患者发病的年龄差异很大,跨度从儿童期早期到成人期,疾病严重程度以及治疗效果也不同。对于这些病例,筛查阳性的新生儿可能接受不必要的治疗,他们的父母也因未来的不确定性而承受巨大的压力。这些情况会给整个保健体系带来巨大负担,并且有潜在的负面影响。如果目前治疗手段昂贵且有严重不良反应,则这一影响会被扩大,正如造血干细胞移植带来的影响一样。

3)新生儿筛查的益处

扩大的新生儿筛查项目带来的好处也引起了关注。治疗的传统定义为:能防止与疾病相关症状的发生或者在发病后能显著改善症状。近几年,“可治疗”的定义得到拓展,包括能一定程度减轻症状、延长生命或者在症状出现时避免漫长的确诊过程。一些人甚至指出,尽管一些干预措施在减少发病率与死亡率方面的效果未经验证,一些患儿及其家庭仍能从中受益。一些家庭也很珍惜能参加疾病相关研究的机会。

囊性纤维化(CF)就是一个很好的例子,目前在北美、欧洲以及澳大利亚开展对该疾病的筛查。CF患儿极少会在新生儿期死亡或者有不可逆的损伤,但是新筛确诊的CF患儿在儿童期的临床收益已经得到证实,与未经筛查而直到发病才被确诊的患儿相比,他们可以更早接受饮食以及呼吸系统的干预。

新生儿筛查的核心是为了新生儿的利益。而增加新病种到现有的筛查panel中的原因是对这些疾病进行筛查的受益对象超出了新生儿本身,其家庭与整个社会都能从中受益。例如,筛查可为家庭提供关于新生儿携带某些隐性遗传疾病突变的的信息,这些信息没有即时性的临床益处,但其父母可根据该结果来制定未来的生育计划。一些人认为应避免报告这些结果,一方面增加报告与结果随访的成本,且目前未看到收益。而也有一些人认为应道报道在串联质谱筛查主要疾病的过程中或血红蛋白高效液相色谱检测中的偶然发现。尽管扩大其收益的评估范围不一定不符合道德规范,它的确代表了新生儿筛查目标的转变,需要重新检视其伦理的合理性。

4)新生儿筛查血斑的再次利用

另一个引起争议的话题是新生儿筛查项目结束之后剩余干血斑的保留与二次利用。剩余的干血斑通常用于实验室内质量控制或者对原始筛查结果的确认。还可用于改进当前的筛查方法学、开发新的检测。这些应用通常是可接受的,因为他们与收集干血斑的最初目的有关。

几乎每个新生儿在出生时都需采集血斑,这些样本代表了一种独特的群体资源,可用于生物医学研究、公共健康监测以及法医鉴定,例如识别灾民的身份。利用储存的干血斑进行的生物医学与公共健康研究已经在几个重要领域取得了进展,包括儿童白血病的发展、孕妇孕期摄入的鱼类是否汞超标。然而,在未经父母同意的情况下使用这些血斑会引发一些争议,尤其是那些未经知情同意的新生儿筛查项目。带来的结果是,全世界范围内关于血斑的保留与二次利用的制度各不相同,在美国及加拿大还发生几起与新生儿血斑二次使用有关的法律诉讼。

 

原文见:Genomic newborn screening: public health policy considerations and recommendations. Friedman et al. BMC Medical Genomics (2017) 10:9

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